Frente al cáncer digestivo, las opiniones de Juan Carlos Meneu Díaz sobre el avance de la inmunoterapia celular
CIENCIAS DE LA SALUD / ONCOLOGÍA / INMUNOLOGÍA.
La inmunoterapia se ha consolidado como el cuarto pilar terapéutico frente al cáncer, junto a la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia.
En este contexto de aceleración clínica, las opiniones del Dr Juan Carlos Meneu, Catedrático de Cirugía en la Universidad Europea, cirujano hepatobiliopancreático y coordinador de la Cátedra de Investigación Médica Oncocir (CIMO), aportan una lectura ordenada de las modalidades disponibles, los obstáculos técnicos que condicionan la eficacia y las líneas de investigación abiertas en centros como el Hospital Universitario Ruber Juan Bravo del Grupo Quirónsalud y la Universidad Europea de Madrid. Junto a su equipo de colaboradores, está analizando la frontera entre la cirugía oncológica y las terapias biológicas de nueva generación.
Las opiniones de Juan Carlos Meneu sobre la inmunoterapia celular, han suscitado el debate profesional a medida que la terapia CAR-T ha demostrado utilidad en neoplasias hematológicas. Por ello Meneu Diaz y su equipo, afrontan ahora el reto de trasladar los resultados obtenidos en neoplasias hematológicas, a los tumores sólidos del aparato digestivo. Desgranan sus opiniones sobre los tres tipos principales de terapia celular con células T autólogas, sobre los cinco frentes que limitan el desarrollo de las CAR-T en el aparato digestivo, desarrolla las opciones de la administración locorregional mediante la cirugía y especifíca el proyecto de investigación que CIMO promueve en el Hospital Universitario Ruber Juan Bravo y en la Universidad Europea
Doctor Juan Carlos Meneu Díaz, según sus opiniones, ¿qué papel ocupa la inmunoterapia celular dentro del tratamiento del cáncer?
La inmunoterapia se ha consolidado como el cuarto pilar terapéutico frente al cáncer. Dentro de ese conjunto conviven dos grandes vías, los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) y la terapia celular adoptiva (ACT), que utiliza células como agente terapéutico. La diferencia clave es que la célula puede detectar la enfermedad y responder de forma dinámica, algo que los fármacos de molécula pequeña o los anticuerpos no hacen por sí solos. El avance clínico más contundente hasta ahora se ha visto en neoplasias hematológicas y el desafío pendiente son los tumores sólidos.
¿Qué modalidades de terapia celular con células T autólogas se aplican en la práctica clínica?
Manejamos tres líneas principales. La terapia con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) expande una población heterogénea de células T endógenas obtenidas del propio tumor. La FDA la aprobó en febrero de 2024 para melanoma avanzado y funciona especialmente bien en los llamados tumores calientes, con microambiente rico en TIL. La terapia TCR-T amplifica células T con receptores modificados genéticamente para reconocer antígenos concretos. Y la terapia CAR-T utiliza células T equipadas con receptores sintéticos que identifican antígenos específicos de la célula cancerosa. Cada modalidad se ajusta a un escenario clínico distinto.
Doctor Meneu, ¿por qué la aplicación de CAR-T en tumores digestivos resulta más compleja que en los hematológicos?
Hay cinco frentes abiertos de manera simultánea. El primero tiene que ver con la dificultad de encontrar un antígeno tumoral que no aparezca en tejido sano, lo que abre la puerta a toxicidad on-target/off-tumor. A ese obstáculo se suma el microambiente tumoral inmunosupresor, capaz de secretar citoquinas como el TGF-? y favorecer células reguladoras Tregs y MDSCs. Otra dificultad relevante afecta a la infiltración de la CAR-T, condicionada por la matriz extracelular densa y una vascularización anormal. La cuarta barrera nace de la heterogeneidad interna del tumor, ya que algunas células no expresan el antígeno objetivo y escapan al tratamiento. En último lugar aparece el agotamiento progresivo de las células T por estimulación crónica y por señales inhibitorias como PD-1 o CTLA-4.
¿Qué efectos adversos conviene vigilar cuando se administra CAR-T?
Los dos efectos adversos característicos son el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y la neurotoxicidad asociada (CANS). Ambos aparecen con más frecuencia en tumores hematológicos, aunque también se detectan en tumores sólidos. El manejo hospitalario exige protocolos específicos, seguimiento estrecho durante los primeros días y equipos multidisciplinares preparados para intervenir de forma inmediata. La experiencia acumulada en tumores hematológicos ha permitido estandarizar el manejo, y ese aprendizaje se está trasladando ahora a los ensayos que trabajan con tumores digestivos.
¿Qué volumen de investigación clínica y qué tasas de respuesta se están viendo en CAR-T frente a tumores digestivos?
Según los datos disponibles en ClinicalTrials.gov, hay 405 ensayos clínicos activos con células CAR-T dirigidos a tumores sólidos, la mayoría en fases iniciales. Un buen número se concentra en cáncer de páncreas y tumores digestivos, precisamente los que arrastran una mortalidad más elevada y suelen debutar en estadios avanzados. Un metaanálisis reciente sitúa la tasa de respuesta funcional de la CAR-T en tumores sólidos en torno al 9 %, cifra comparable a la de los ICI (5-10 %) y por debajo de los conjugados fármaco-anticuerpo tipo trastuzumab-deruxtecan (40 % en HER2 positivo). En cáncer hepatobiliar y de páncreas, la respuesta ronda el 11 %.
¿Qué aporta la administración locorregional frente a la vía sistémica clásica?
Aquí entra en juego el cirujano como pieza activa del proceso. La administración locorregional busca sortear dos problemas, el tráfico deficiente de células T y la escasa penetración tumoral. La vía intraarterial hepática, la infusión intratumoral o el uso de reservorios tipo Ommaya/Rickham en tumores del sistema nervioso central permiten depositar un número mayor de células CAR-T directamente en el tumor, reduciendo la toxicidad sistémica. Los estudios de fase I publicados apuntan a que el procedimiento es seguro y factible, con margen amplio de desarrollo en los próximos años.
¿Qué estrategias están mejorando la eficacia de la CAR-T en tumores digestivos?
Trabajamos en dos direcciones. La primera es la CAR-T combinada, donde el bloqueo del VEGF normaliza los vasos tumorales, mejora la infiltración de células T y podría permitir reducir hasta diez veces la dosis necesaria. La segunda es el blindaje defensivo, que incorpora receptores modificados para que la célula CAR-T resista el microambiente tumoral. Un ejemplo concreto es el receptor II de TGF? dominante negativo (dnTGF?RII), que mantiene la unión al TGF? pero neutraliza su señal inhibidora, con mejor proliferación y secreción de citoquinas incluso en presencia de niveles altos de TGF?.
¿Existe algún candidato clínico avanzado con arquitectura blindada?
Sí. La CAR-T autóloga AZD6422, dirigida a la proteína CLDN18.2, se encuentra en desarrollo clínico (identificador NCT05981235) e incorpora blindaje dnTGF?RII junto a un proceso de fabricación acortado. Ha mostrado actividad antitumoral significativa y tolerabilidad en modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con distintos niveles de CLDN18.2 y TGF-?, confirmados por inmunohistoquímica.
¿Qué línea de investigación está desarrollando CIMO?
Siguiendo la publicación del Peking University Cancer Hospital and Institute, la Cátedra de Investigación Médica Oncocir avanza en un proyecto de investigación clínica con pacientes adultos con cánceres digestivos avanzados que expresen CLDN18.2 confirmado por inmunohistoquímica y con puntuación ECOG de 0 o 1. El diseño contempla el uso de CT041, una CAR-T autóloga dirigida a CLDN18.2, a dosis de 2,5×10? células, transferida a nivel del tumor de forma local o locorregional, para evaluar respuesta clínica y perfil de seguridad. El proyecto se desarrolla en colaboración con el Hospital Universitario Ruber Juan Bravo, integrado en el Grupo Quirónsalud, y con la Universidad Europea de Madrid.
El futuro de la CAR-T en el aparato digestivo.
La inmunoterapia celular frente a tumores digestivos sólidos se encuentra todavía en fase experimental inicial, con más de 400 ensayos clínicos activos y una tasa media de respuesta funcional en torno al 9%, según recogen las opiniones de Juan Carlos Meneu sobre el momento actual del campo. Una cifra modesta comparada con los conjugados fármaco-anticuerpo, aunque suficiente para justificar la continuidad de la investigación y el diseño de arquitecturas celulares más resistentes al microambiente tumoral.
A partir de ese punto de partida, las opiniones del doctor Meneu Díaz sobre el horizonte a medio plazo señalan tres puertas complementarias, la infusión locorregional, la combinación farmacológica y el blindaje celular, capaces de transformar el pronóstico del cáncer de páncreas, esófago y vías biliares en la próxima década. La colaboración internacional, el rigor clínico y la incorporación de nuevos candidatos como AZD6422 y CT041 marcan el ritmo de un campo que el doctor Meneu seguirá impulsando desde CIMO.
Sitio Fuente: NCYT de Amazings