Nueva estrategia para acelerar el hallazgo de medicamentos
CIENCIAS DE LA SALUD / FARMACOLOGÍA.
Unos científicos han ideado y probado una nueva estrategia para acelerar una de las etapas más complejas del proceso de descubrir nuevos fármacos, reduciendo además sus costes.
Daren Fearon en las instalaciones XChem del sincrotrón Diamond Light Source. Foto: Diamond Light Source.
La nueva metodología es obra de un equipo internacional integrado, entre otros, por Daniel Muñoz Reyes, del Instituto de Química Física Blas Cabrera (IQF) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en España; Frank von Delft, de la Universidad de Oxford en el Reino Unido; y Daren Fearon, del Complejo Harwell de Investigación en el Reino Unido.
El nuevo método integra en un único proceso la cristalografía de rayos X de alto rendimiento disponible en los grandes sincrotrones, herramientas computacionales para seleccionar y conectar fragmentos, sistemas robóticos para generar nuevos compuestos y técnicas biofísicas y estructurales para evaluar directamente su capacidad de unirse a la proteína diana. De este modo, la información obtenida en cada etapa puede utilizarse inmediatamente para orientar la siguiente ronda de diseño y experimentación.
“Los resultados de esta investigación permiten abordar uno de los principales obstáculos del descubrimiento de fármacos basado en fragmentos: aprovechar eficientemente toda la información estructural contenida en los complejos entre las proteínas y los pequeños fragmentos, para guiar la creación del diseño basado en la estructura”, indica María José Sánchez-Barrena, investigadora del Instituto de Química Física Blas Cabrera. “La cristalografía de rayos X puede revelar con gran precisión dónde se une un pequeño fragmento a una proteína, pero convertir esa información en moléculas más complejas y con actividad biológica requiere normalmente numerosos ciclos de diseño, síntesis y evaluación. La nueva estrategia conecta estos procesos, reduce el trabajo intensivo de diseño y síntesis, automatizando una parte importante de ellos, y genera moléculas de gran diversidad química con las que es posible llevar a cabo estudios de relación estructura-actividad”, explica Sánchez-Barrena.
Aplicación a una proteína asociada a trastornos neurológicos.
Esta estrategia se ha aplicado ya a una proteína implicada en la regulación de procesos esenciales del sistema nervioso central y asociada a diferentes trastornos neurológicos. Se trata del Sensor Neuronal de Calcio 1 (NCS-1), que presenta una superficie de interacción particularmente compleja, capaz de reconocer diferentes proteínas diana implicadas en diversos procesos neuronales y patologías. Esto la convierte una diana farmacológica especialmente exigente para el descubrimiento de moléculas capaces de modular interacciones proteína-proteína de manera selectiva. Gracias a esta estrategia implementada, se han encontrado moléculas candidatas a modular la interacción con receptores neuronales implicados en neurodegeneración. En particular, se ha encontrado un candidato para el restablecimiento de la actividad neuronal en la enfermedad del Alzheimer.
El nuevo enfoque integra en un único proceso tecnologías que habitualmente se aplican de forma independiente y ha sido desarrollado en las instalaciones XChem del Sincrotrón Diamond Light Source (en el Reino Unido). Allí ha realizado una estancia predoctoral Daniel Muñoz Reyes, primer autor del trabajo, gracias al programa iMOVE del CSIC.
En un único ciclo experimental, y en tan sólo 3 meses, se diseñaron y sintetizaron más de 250 compuestos químicamente diversos a partir de un amplio conjunto de fragmentos identificados mediante cristalografía. Los compuestos se generaron mediante síntesis robótica de bajo coste y se evaluaron de forma rápida, incluso directamente a partir de las mezclas de reacción, reduciendo la necesidad de purificar individualmente cada molécula antes de determinar si podía unirse a la proteína. Este proceso permitió explorar de manera rápida y eficiente regiones del espacio químico que difícilmente podrían abordarse mediante los procedimientos convencionales, permitiendo no solo confirmar qué moléculas se unían a la proteína, sino también determinar cómo era el modo de unión y qué regiones concretas de la proteína podían aprovecharse para modificar su función.
Desarrollo más rápido y barato.
Los resultados muestran en definitiva que la combinación de cristalografía de alto rendimiento, herramientas computacionales, química automatizada y análisis biofísico puede convertir la información estructural en un motor directo para el descubrimiento de nuevas moléculas. En vez de avanzar mediante ciclos largos y separados de diseño, síntesis y caracterización, el nuevo enfoque permite que estos procesos estén conectados y que los datos experimentales guíen continuamente el siguiente paso. Además, esta estrategia puede adaptarse a diferentes proteínas y proyectos de descubrimiento de fármacos. Su carácter modular y ampliable a escalas mayores permite ajustar el flujo de trabajo a distintas dianas y ampliar la exploración de moléculas más allá de las colecciones químicas disponibles comercialmente, acelerando el camino desde una primera interacción molecular hasta nuevas series de compuestos preparadas para su optimización como potenciales candidatos a fármaco.
El equipo de investigación y desarrollo expone los detalles técnicos del método y sus primeros resultados en la revista académica Chemical Science, bajo el título “A resource-efficient structure-based workflow for fragment progression enables parallel hit discovery and validation of functionally diverse modulators of NCS-1 protein–protein interactions”. (Fuente: IQF / CSIC)
Sitio Fuente: NCYT de Amazings